Une approche multitechnologique pour identifier des ligands efficaces se liant au complexe VHL-EloC-EloB (VCB) en vue du développement de PROTAC Handles

La ligase E3 de Von Hippel-Lindau (VHL) est l’une des cibles de dégradation protéique les plus utilisées dans la découverte de PROTAC. Bien que les dégradeurs recrutant VHL présentent un potentiel thérapeutique important, les propriétés physico-chimiques des ligands VHL actuels peuvent poser des problèmes de biodisponibilité orale. L’identification de sites de liaison alternatifs efficaces pour les ligands est donc un objectif clé pour le développement de stratégies de dégradation protéique ciblée de nouvelle génération.

Cette affiche explore comment la combinaison de technologies complémentaires de criblage de fragments peut accélérer l’identification de nouveaux ligands de VHL et révéler des opportunités inédites pour le développement de PROTAC. Grâce à la résonance plasmonique de surface (SPR), au criblage par déplacement spectral (SpS) et à la cristallographie aux rayons X, les chercheurs ont criblé plus de 2 000 fragments contre le complexe VHL-élongine C-élongine B (VCB) afin d’identifier et de valider des fragments prometteurs.

Identification de nouvelles opportunités de liaison pour la dégradation ciblée des protéines

La découverte de médicaments par criblage de fragments offre une approche puissante pour identifier de nouveaux sites de liaison et générer des points de départ très efficaces pour l’optimisation en chimie médicinale. Grâce à un criblage orthogonal et à une caractérisation ultérieure, l’étude a identifié 12 fragments présentant des affinités de liaison reproductibles et a résolu avec succès les structures cristallines de quatre composés actifs.

Un fragment particulièrement prometteur, F4, s’est avéré se lier dans une poche jusqu’alors non décrite sur l’élongine B. L’analyse structurale suggère que ce site reste accessible au sein du complexe actif de la ligase E3 et pourrait fournir une nouvelle voie pour développer des ligands alternatifs de recrutement de VHL et des poignées PROTAC.

Téléchargez l’affiche pour en savoir plus sur :

• Criblage de plus de 2 000 fragments contre le complexe VCB par les technologies SPR et de décalage spectral.
• Identification et validation de 12 fragments actifs présentant des affinités de liaison reproductibles.
• Avantages de la combinaison de méthodes de criblage biophysiques orthogonales pour la découverte de fragments.
• Caractérisation structurale des fragments actifs par cristallographie aux rayons X.
• Découverte d’un nouveau site de liaison à l’élongine B présentant un potentiel de développement PROTAC.
• Évaluation du fragment F4 comme point de départ prometteur pour l’optimisation en chimie médicinale.
• Stratégies de génération de nouvelles molécules chimiques efficaces pour le recrutement de VHL par ligand.