Développement d’une plateforme translationnelle in vitro à in vivo IL-4/IL-13:IL-4Rα dans un modèle de maladie respiratoire.

L’inflammation de type 2 est à l’origine de nombreuses maladies respiratoires chroniques, notamment l’asthme et la BPCO, la signalisation de l’IL-4 et de l’IL-13 via l’IL-4Rα et la voie JAK/STAT6 constituant des nœuds centraux de cette voie. Si le succès du dupilumab valide cliniquement l’IL-4Rα comme cible thérapeutique, il demeure nécessaire de développer des tests translationnels efficaces pour découvrir et caractériser les modulateurs de nouvelle génération de cette voie. En collaboration avec Numerion, Sygnature Discovery a mis au point des plateformes intégrées in vitro et in vivo qui relient l’interaction et la signalisation de la cible IL-4/IL-13:IL-4Rα aux taux de chimiokines en aval dans un modèle murin pertinent pour les maladies respiratoires.

Grâce à la résonance plasmonique de surface (RPS), nous avons démontré la forte affinité de liaison de l’IL-4 et du dupilumab à l’IL-4Rα et confirmé la perturbation des interactions protéine-protéine IL-4:IL-4Rα par un test ELISA sandwich. Des essais cellulaires sur des cellules épithéliales pulmonaires BEAS-2B et des splénocytes de souris ont ensuite permis de mettre en évidence l’activation de la voie de signalisation (pSTAT6) et la libération de chimiokines en aval (éotaxine-1), nous permettant ainsi de comparer l’anticorps anti-IL-4Rα dupilumab, validé cliniquement, et l’inhibiteur de JAK tofacitinib. Enfin, un modèle de souris Balb/c infectée par l’IL-13 par voie intranasale a confirmé in vivo que le tofacitinib réduit les concentrations pulmonaires d’éotaxine-1 et d’éotaxine-2 de manière dose-dépendante, avec une exposition plasmatique correspondante. Ces résultats complètent une approche translationnelle à moyen débit, adaptée au profilage de nouvelles thérapies ciblant la voie IL-4Rα dans les maladies respiratoires et autres indications à médiation Th2.