Déploiement rapide du criblage à haut débit (HTS), fournissant des cibles validées pour une hélicase

Les hélicases sont des enzymes importantes dans la progression des tumeurs présentant une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H). Malgré des progrès significatifs dans la conception d’inhibiteurs, de nombreuses hélicases restent inaccessibles aux médicaments, les composés présentant des propriétés pharmacologiques médiocres. Par conséquent, le développement de nouveaux inhibiteurs de ces cibles demeure un besoin thérapeutique important.

Nous avons rapidement fait progresser un programme de découverte de médicaments ciblant les hélicases, aboutissant à une molécule pré-candidat dans les 18 mois suivant le lancement du projet. La plateforme Hit Synergy de Sygnature Discovery, associée à notre expertise dans cette classe de cibles, a permis d’identifier rapidement de nouveaux inhibiteurs allostériques de l’hélicase d’intérêt. Notamment, une série de composés actifs chimiquement distincts a été identifiée par criblage à haut débit (HTS) et validée par une combinaison de tests orthogonaux et une stratégie de synthèse directe de cristaux (D2C) très efficace. La cascade de criblage mise en œuvre lors de la phase d’évaluation de la puissance des composés actifs du HTS a permis d’évaluer et de fournir des informations préliminaires sur le mode d’action et le mécanisme de liaison, priorisant ainsi les composés HTS pour un suivi rapide.

Des composés HTS de haute qualité ont été obtenus en seulement 6 mois, et leur validation a été achevée en moins de 10 mois. Notre flux de travail innovant de synthèse directe de cristaux, utilisant des solutions mères HTS, a permis d’éliminer les coûts liés au rachat de composés et d’accélérer l’étude des relations structure-activité (SAR). Cette approche a permis d’obtenir des composés validés présentant des modes de liaison aux protéines bien définis, contribuant ainsi à l’étude des SAR et accélérant la progression vers la phase H2L.