Criblage de fragments pour les liants VHL et développement de PROTAC

La ligase E3 de Von Hippel-Lindau (VHL) est l’une des cibles de dégradation protéique les plus utilisées dans la découverte de PROTAC. Cependant, le nombre limité de ligands VHL disponibles et leurs propriétés physico-chimiques complexes continuent de freiner le développement de dégradeurs de VHL biodisponibles par voie orale.

Cet article explore comment le criblage par fragments peut révéler de nouveaux points de départ efficaces pour la découverte de ligands de VHL. Grâce à la technologie Spectral Shift (SpS) et à la bibliothèque de fragments Sygnature, les chercheurs ont identifié des ligands jusqu’alors inconnus du complexe VHL-ElonginC-ElonginB (VCB) et caractérisé leurs sites de liaison par cristallographie aux rayons X.

Identification de nouvelles opportunités pour la dégradation ciblée des protéines

Les approches basées sur la fragmentation sont particulièrement adaptées à la découverte de nouveaux sites de liaison et à la génération de ligands à haute efficacité pour l’optimisation en chimie médicinale. Dans cette étude, environ 1 600 fragments ont été criblés contre le complexe VCB, ce qui a permis d’identifier 12 ligands confirmés présentant des affinités reproductibles. Des tests de compétition et des études structurales ultérieurs ont révélé des sites de liaison distincts de la poche HIF bien caractérisée.

Téléchargez l’affiche pour en savoir plus :

• Criblage par décalage spectral d’environ 1 600 fragments contre le complexe VCB.
• Identification de 12 fragments confirmés avec des valeurs de KD reproductibles.
• Tests de compétition démontrant une liaison en dehors du site d’interaction HIF.
• Caractérisation par cristallographie aux rayons X de quatre ligands de fragments ;
• découverte d’une nouvelle poche de liaison à l’élongine B ;
• opportunités de développer de nouveaux amorces PROTAC efficaces pour le recrutement de VHL par ligand.

Des fragments d’impact aux nouveaux gestionnaires PROTAC

L’analyse structurale a permis d’identifier un fragment particulièrement prometteur, F4, se liant à une poche jusqu’alors inexploitée de l’élongine B. Contrairement aux sites de liaison connus qui chevauchent des interfaces d’interaction protéine-protéine critiques, ce nouveau site semble accessible au sein du complexe actif de la ligase E3 et offre une voie potentielle pour le développement de ligands alternatifs recrutant VHL.

Ces résultats démontrent comment la combinaison du criblage de fragments, de la caractérisation biophysique et de la biologie structurale peut révéler de nouvelles opportunités dans la dégradation ciblée des protéines et soutenir le développement de thérapies dégradantes de nouvelle génération.