Vers le Saint Graal de la chimie computationnelle

Dr Steve St-Gallay – Chercheur principal, Chimie computationnelle

Le Saint Graal de la chimie computationnelle est de prédire avec exactitude, précision et régularité la puissance de liaison d’une molécule médicamenteuse potentielle avant sa fabrication, et malgré tous nos efforts (et les affirmations de certains groupes), cela n’est pas encore possible.

Les lois physiques fondamentales régissant l’interaction énergétique entre une molécule médicamenteuse et son partenaire dans l’organisme sont si complexes qu’il est impossible de les calculer sans plusieurs hypothèses. Par exemple, à l’échelle atomique, le monde fascinant de la physique quantique s’applique, mais même avec une puissance de calcul accrue, ces calculs ne peuvent être effectués dans un délai raisonnable ; nous nous référons donc à la physique de l’époque de Sir Isaac Newton.

Une autre hypothèse concerne la modification du désordre qui survient lorsqu’une molécule de médicament se lie à son site dans l’organisme. L’univers est régi par une augmentation du désordre, mais il arrive que la liaison d’un médicament entraîne une diminution de ce désordre. Calculer cette modification de l’ordre requiert la connaissance de toutes les configurations possibles, sur des échelles de temps pouvant atteindre plusieurs heures. Nous ne pouvons traiter que quelques microsecondes, au mieux, pour une seule molécule de médicament. Or, sachant qu’un comprimé de 500 mg contient près de 2 000 000 000 000 000 000 000 (soit deux sextillions) de molécules de paracétamol, nos hypothèses concernant cette modification de l’ordre sont probablement insuffisantes.

Cela étant dit, il apparaît qu’avec des calculs poussés, il est parfois possible de classer les molécules médicamenteuses potentielles similaires selon leur énergie d’interaction, avec une précision suffisante pour décider de synthétiser les plus prometteuses. La figure ci-dessous illustre comment la simulation informatique de l’évolution de la molécule, à la fois au sein de la protéine et en solution aqueuse, permet de classer les composés médicamenteux potentiels selon leur énergie de liaison. Le mot clé est « parfois » : dans environ un tiers des cas, les résultats sont satisfaisants, dans un autre tiers, ils sont acceptables, et dans le dernier tiers, ils sont totalement inefficaces.

Chez Sygnature Discovery, nous avons entamé une collaboration avec un expert universitaire de premier plan dans ce domaine afin d’explorer les explications possibles quant aux cas où cette approche est précise et à ceux où elle échoue, afin de pouvoir ensuite développer des solutions informatiques pour améliorer sa précision.

L’aptitude de ces techniques à prédire les possibilités de changement de structure est particulièrement intéressante, car elle permet souvent des avancées significatives dans l’avancement des projets, moyennant un investissement plus important en chimie de synthèse. Ceci favorisera la découverte et l’optimisation de médicaments en améliorant la qualité des composés synthétisés et en réduisant les délais et les coûts.

La quête du Graal de la chimie computationnelle se poursuit, et peut-être nous en rapprochons-nous grâce à ces techniques et à une meilleure compréhension des systèmes sur lesquels elles auront le plus d’impact.

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