Les h\u00e9licases sont des enzymes importantes dans la progression des tumeurs pr\u00e9sentant une instabilit\u00e9 microsatellitaire \u00e9lev\u00e9e (MSI-H). Malgr\u00e9 des progr\u00e8s significatifs dans la conception d’inhibiteurs, de nombreuses h\u00e9licases restent inaccessibles aux m\u00e9dicaments, les compos\u00e9s pr\u00e9sentant des propri\u00e9t\u00e9s pharmacologiques m\u00e9diocres. Par cons\u00e9quent, le d\u00e9veloppement de nouveaux inhibiteurs de ces cibles demeure un besoin th\u00e9rapeutique important.<\/p>\n\n
Nous avons rapidement fait progresser un programme de d\u00e9couverte de m\u00e9dicaments ciblant les h\u00e9licases, aboutissant \u00e0 une mol\u00e9cule pr\u00e9-candidat dans les 18 mois suivant le lancement du projet. La plateforme Hit Synergy de Sygnature Discovery, associ\u00e9e \u00e0 notre expertise dans cette classe de cibles, a permis d’identifier rapidement de nouveaux inhibiteurs allost\u00e9riques de l’h\u00e9licase d’int\u00e9r\u00eat. Notamment, une s\u00e9rie de compos\u00e9s actifs chimiquement distincts a \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9e par criblage \u00e0 haut d\u00e9bit (HTS) et valid\u00e9e par une combinaison de tests orthogonaux et une strat\u00e9gie de synth\u00e8se directe de cristaux (D2C) tr\u00e8s efficace. La cascade de criblage mise en \u0153uvre lors de la phase d’\u00e9valuation de la puissance des compos\u00e9s actifs du HTS a permis d’\u00e9valuer et de fournir des informations pr\u00e9liminaires sur le mode d’action et le m\u00e9canisme de liaison, priorisant ainsi les compos\u00e9s HTS pour un suivi rapide.<\/p>\n\n
Des compos\u00e9s HTS de haute qualit\u00e9 ont \u00e9t\u00e9 obtenus en seulement 6 mois, et leur validation a \u00e9t\u00e9 achev\u00e9e en moins de 10 mois. Notre flux de travail innovant de synth\u00e8se directe de cristaux, utilisant des solutions m\u00e8res HTS, a permis d’\u00e9liminer les co\u00fbts li\u00e9s au rachat de compos\u00e9s et d’acc\u00e9l\u00e9rer l’\u00e9tude des relations structure-activit\u00e9 (SAR). Cette approche a permis d’obtenir des compos\u00e9s valid\u00e9s pr\u00e9sentant des modes de liaison aux prot\u00e9ines bien d\u00e9finis, contribuant ainsi \u00e0 l’\u00e9tude des SAR et acc\u00e9l\u00e9rant la progression vers la phase H2L.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"featured_media":22551,"template":"","category":[1408,814,1416,819,1429,813,815],"class_list":["post-22549","poster","type-poster","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","category-biologie-structurale","category-criblage-a-haut-debit","category-cristallographie-aux-rayons-x","category-decouverte-integree-de-medicaments","category-developpement-des-essais","category-identification-des-hit","category-proteines-et-structure"],"acf":[],"yoast_head":"\n