La ligase E3 de Von Hippel-Lindau (VHL) est l’une des cibles de d\u00e9gradation prot\u00e9ique les plus utilis\u00e9es dans la d\u00e9couverte de PROTAC. Bien que les d\u00e9gradeurs recrutant VHL pr\u00e9sentent un potentiel th\u00e9rapeutique important, les propri\u00e9t\u00e9s physico-chimiques des ligands VHL actuels peuvent poser des probl\u00e8mes de biodisponibilit\u00e9 orale. L’identification de sites de liaison alternatifs efficaces pour les ligands est donc un objectif cl\u00e9 pour le d\u00e9veloppement de strat\u00e9gies de d\u00e9gradation prot\u00e9ique cibl\u00e9e de nouvelle g\u00e9n\u00e9ration.<\/p>\n\n
Cette affiche explore comment la combinaison de technologies compl\u00e9mentaires de criblage de fragments peut acc\u00e9l\u00e9rer l’identification de nouveaux ligands de VHL et r\u00e9v\u00e9ler des opportunit\u00e9s in\u00e9dites pour le d\u00e9veloppement de PROTAC. Gr\u00e2ce \u00e0 la r\u00e9sonance plasmonique de surface (SPR), au criblage par d\u00e9placement spectral (SpS) et \u00e0 la cristallographie aux rayons X, les chercheurs ont cribl\u00e9 plus de 2\u00a0000 fragments contre le complexe VHL-\u00e9longine C-\u00e9longine B (VCB) afin d’identifier et de valider des fragments prometteurs.<\/p>\n\n
La d\u00e9couverte de m\u00e9dicaments par criblage de fragments offre une approche puissante pour identifier de nouveaux sites de liaison et g\u00e9n\u00e9rer des points de d\u00e9part tr\u00e8s efficaces pour l’optimisation en chimie m\u00e9dicinale. Gr\u00e2ce \u00e0 un criblage orthogonal et \u00e0 une caract\u00e9risation ult\u00e9rieure, l’\u00e9tude a identifi\u00e9 12 fragments pr\u00e9sentant des affinit\u00e9s de liaison reproductibles et a r\u00e9solu avec succ\u00e8s les structures cristallines de quatre compos\u00e9s actifs.<\/p>\n\n
Un fragment particuli\u00e8rement prometteur, F4, s’est av\u00e9r\u00e9 se lier dans une poche jusqu’alors non d\u00e9crite sur l’\u00e9longine B. L’analyse structurale sugg\u00e8re que ce site reste accessible au sein du complexe actif de la ligase E3 et pourrait fournir une nouvelle voie pour d\u00e9velopper des ligands alternatifs de recrutement de VHL et des poign\u00e9es PROTAC.<\/p>\n\n